Preview

Вопросы вирусологии

Расширенный поиск

Течение и исходы хронического вирусного гепатита D у жителей Республики Тыва как эндемичного региона

https://doi.org/10.36233/0507-4088-29

Полный текст:

Аннотация

Введение. Гепатит D (дельта, 5) вызывается РНК-содержащим вирусом (вирус гепатита D, hepatitis D virus -HDV), выделенным в род Deltavirus, и представляет собой наиболее тяжёлое и трудно поддающееся лечению заболевание как среди вирусных гепатитов, так и инфекционных болезней в целом. Развитие HDV-инфекции в организме-хозяине возможно только при наличии вируса гепатита В (HBV). Двойное инфицирование HBV и HDV по сравнению с моноинфекцией первым из них в большей степени связано с ускоренным прогрессированием хронического гепатита, трансформацией его в цирроз печени (ЦП) и неблагоприятным прогнозом. Данные о влиянии клинико-биохимических и вирусологических факторов на профиль инфекционного процесса у больных хроническим вирусным гепатитом (ХВГ) D в настоящее время ограничены в силу недостаточного количества исследований по этой тематике.

Цель работы - определить демографические, клинико-биохимические и вирусологические факторы, влияющие на течение и прогрессирование ХВГ D у наблюдавшихся на протяжении 10 лет пациентов, проживающих на территории одного из эндемичных регионов РФ - Республики Тыва.

Материал и методы. Проанализированы изменения клинико-лабораторных показателей в динамике у 121 инфицированного HDV пациента с различным течением заболевания, находившихся под наблюдением с 2009 по 2019 г. Среди участников выделены 3 группы: 1-я группа - 61 человек с прогрессированием ХВГ до ЦП (класс В-С по Чайлд-Пью), 2-я - 49 больных с непрогрессирующим ХВГ и 3-я - 11 пациентов, имевших медленно прогрессирующий ЦП (класс А). Изучались демографические данные, наличие детектируемой ДНК HBV, показатели функционального состояния печени: активность аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (гамма-глу-тамилтрансферазы) (ГГТП) и содержание общего билирубина (ОБ). Степень выраженности печёночной энцефалопатии (ПЭ) оценивали по длительности выполнения теста связи чисел (ТСЧ).

Результаты. Все исследуемые принадлежали к одной этнической группе (тувинцы), были инфицированы HDV с одинаковым генотипом и сохраняли положительную РНК HDV на протяжении всего периода наблюдения. Достоверные различия по гендерному соотношению и среднему возрасту на момент включения в исследование между группами отмечены не были. В 1-й группе среднее количество лет от начала наблюдения до формирования ЦП составило 3,65 ± 2,3 года, до летального исхода - 4,5 ± 3,0 года. Достоверно более высокие значения активности АСТ, ЩФ, ГГТП, содержания ОБ и длительности выполнения ТСЧ выявлены в 1-й группе по сравнению со 2-й; показатели активности АЛТ в них значимо не различались. При сравнении участников с прогрессированием заболевания и медленно прогрессирующим ЦП (1-я и 3-я группы) не выявлено статистически достоверных различий ни по одному из клинико-биохимических параметров. Показатели активности АЛТ, ГГТП, уровня ОБ и выполнения ТСЧ были достоверно выше у страдавших медленно прогрессирующим ЦП (3-я группа) по сравнению со 2-й группой; различия по активности АСТ и ЩФ между ними не выявлены. Положительный результат обнаружения ДНК HBV достоверно чаще отмечен у имевших прогрессирующее течение болезни и у пациентов с ХВГ, чем у больных с медленно прогрессирующим ЦП. Не было значимых различий в частоте выявления этого маркёра у исследуемых 1-й и 2-й групп.

Заключение. Полученные на относительно однородной выборке результаты показали, что возраст и пол не являются факторами, влияющими на прогрессирование ХВГ D в ЦП; отсутствие детектируемой ДНК HBV связано с медленным прогрессированием последнего. Выявленные различия клинико-биохимических параметров отражают степень функционального поражения печени при ХВГ D и HDV-ассоциированном циррозе.

Для цитирования:


Исаева О.В., Ильченко Л.Ю., Сарыглар А.А., Карлсен А.А., Кюрегян К.К., Михайлов М.И. Течение и исходы хронического вирусного гепатита D у жителей Республики Тыва как эндемичного региона. Вопросы вирусологии. 2021;66(1):74-83. https://doi.org/10.36233/0507-4088-29

For citation:


Isaeva O.V., Il'chenko L.Yu., Saryglar A.A., Karlsen A.A., Kyuregyan K.K., Mikhailov M.I. Clinical course and outcomes of chronic viral hepatitis D in patients from Republic of Tuva as endemic region. Problems of Virology. 2021;66(1):74-83. (In Russ.) https://doi.org/10.36233/0507-4088-29

Введение

Гепатит D (дельта, δ) вызывается РНК-содержащим вирусом (вирус гепатита D, hepatitis D virus – HDV), выделенным в род Deltavirus, и представляет собой наиболее тяжёлое и трудно поддающееся лечению заболевание как среди вирусных гепатитов, так и инфекционных болезней в целом [1]. Развитие HDVинфекции в организме-хозяине возможно только при наличии вируса гепатита В (HBV) [2]. Двойная инфекция этими агентами в большей степени по сравнению с изолированным инфицированием HBV ассоциирована с ускоренным прогрессированием хронического гепатита, трансформацией его в цирроз печени (ЦП) и неблагоприятным прогнозом [3, 4]. Течение и исход хронического вирусного гепатита (ХВГ) D определяются совокупностью изменений клинико-биохимических и вирусологических показателей [5]. Характер его клинических проявлений, тяжесть и скорость прогрессирования сильно варьируют [6], однако данные о факторах, влияющих на профиль инфекционного процесса (со стороны как макро-, так и обоих микроорганизмов), в настоящее время ограничены в силу недостаточного количества исследований по этой тематике [7].

Представления о гепатите D как относительно редком заболевании, по-видимому, не соответствуютдействительности. Так, данные метаанализа, проведённого H.Y. Chen с соавт., показали, что хроническую HDV-инфекцию в мире имеют не 20 млн. человек, как представлялось ранее, а свыше 70 млн. Этоболее чем в 2 раза превышает аналогичный показатель для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) [8].Данные по распространённости HDV в остронуждаются в актуализации. Согласно статистике, наевропейской территории страны этот патоген встречается примерно у 5% лиц с HBV-инфекцией. В то жевремя нами и другими исследователями показано, чтов части Российской Федерации имеютсяэндемичные по ХВГ D регионы, где данным вирусом инфицировано до 20–45% имеющих HBV [9, 10],т.е. распространение болезни на территории РФ (каки во всём мире) носит мозаичный характер.

Известно, что в Монголии, которая непосредственно граничит с Республикой Тыва (РТ), показательраспространённости HDV-инфекции весьма высок: 60% HBsAg-позитивных пациентов имеют антитела (АТ) к её возбудителю (anti-HDV) [11]. Причины и история формирования эндемичных по ХВГ D регионов, а также особенности циркуляции вируса в них (ведущие пути передачи, факторы риска, формирование семейных очагов и т.д.) до сих пор не изучены.Ситуация осложняется тем, что в России тестирование на маркёры ХВГ D для пациентов с выявленной HBV-инфекцией не является обязательным. Более того, это заболевание не относится к регистрируемым инфекциям; все его случаи учитываются в статистике по вирусному гепатиту В, что маскирует реальную заболеваемость населения, бремя рассматриваемой патологии и её влияние на систему здравоохранения.

Одним из высокоэндемичных регионов на территории РФ является РТ, где около 10% общей популяции инфицировано HBV, а примерно половина этих лиц имеет коинфекцию HDV [12]. На основании изучения уникального клинического материала, полученного в ходе проводившегося в этом территориальном субъекте с 2009 г. наблюдения за когортой пациентов с хронической HDV-инфекцией, показано, что болезнь имеет различные течение и исходы. В одних случаях это быстрый прогресс с развитием декомпенсированного ЦП и его осложнений (печёночная (портосистемная) энцефалопатия (ПЭ), кома, кровотечение), высокой частотой летальных исходов, что обусловливает низкую частоту формирования гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [13]. У других лиц отмечается длительная (на протяжении 10 лет) хроническая форма инфекции без ЦП. Возможно также многолетнее течение непрогрессирующего ЦП класса А по шкале Чайлд–Пью.

Цель работы – определить демографические, клинико-биохимические и вирусологические факторы, влияющие на течение и прогрессирование ХВГ D у наблюдавшихся в динамике на протяжении 10 лет пациентов, проживающих на территории эндемичного региона РФ (РТ).

Материал и методы

Проанализированы динамические изменения клинико-лабораторных данных 121 больного ХВГ D с различным течением заболевания. Все пациенты состояли на учёте в консультативном кабинете ГБУЗ РТ «Инфекционная больница» с 2009 по 2019 г. и принадлежали к одной этнической группе (тувинцы). Количество ежегодных обследований за период наблюдения варьировало от 2 до 7. По факту впервые установленного диагноза на момент включения в исследование и исходу болезни сформированы 3 группы инфицированных HDV: 1-я группа – 61 человек с прогрессированием хронического гепатита до ЦП (класс В-С по Чайлд–Пью), 2-я – 49 больных с непрогрессирующим ХВГ D и 3-я – 11 пациентов, имеющих медленно прогрессирующий ЦП (класс А). За указанный период в 1-й группе от декомпенсированного ЦП и ГЦК скончались 17 человек; в других группах летальные случаи отсутствовали. Изучались демографические данные (пол, возраст на момент начала исследования); наличие детектируемых РНК HDV и ДНК HBV; показатели функционального состояния печени: активность аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (гамма-глутамилтрансферазы) (ГГТП) и содержание общего билирубина (ОБ). Степень выраженности ПЭ оценивали по длительности выполнения теста связи чисел (ТСЧ). От каждого участников было получено информированное согласие на проведение обследования и публикацию полученных результатов.

ДНК HBV и РНК HDV в образцах сыворотки выявляли молекулярно-биологическими методами. Выделение нуклеиновых кислот проводили с помощью набора MagNA Pure Compact Nucleic Acid Isolation Kit I на автоматической станции MagNA Pure Compact («Roche Applied Science», Mannheim, Германия) в соответствии с инструкцией производителя. Определение ДНК HBV осуществляли в полимеразной цепной реакции (ПЦР) с вложенными праймерами к консервативному участку перекрывающихся генов S и Р, кодирующих соответственно поверхностный белок и ДНК-полимеразу HBV. Чувствительность выявления ДНК HBV в данной реакции составляла не менее 50 МЕ/мл по результатам тестирования серии предельных разведений образцов с известной концентрацией детектируемого продукта. Амплификацию в ПЦР с высокоточной ДНК-полимеразой выполняли с использованием набора Fast Start High Fidelity PCR System («Roche Applied Science») по протоколу производителя со следующими праймерами: 5’-CCT GCT GGT GGC TCC AGT TC-3’ (внешний прямой), 5’-CCA CAA TTC KTT GAC ATA CTT TCC A-3’ (внешний обратный); 5’-CCG AGG ACT GGG GAC CCTG-3’(внутренний прямой), 5’-GGT TAG GGT TTA AAT GTA TACC-3’ (внутренний обратный). Условия для обоих раундов ПЦР были следующими: 94 °С – 2 мин, затем 35 циклов: денатурация при 94 °С – 45 с, отжиг при 55 °С – 45 с и удлинение цепи при 72 °С – 1 мин 30 с. Полученный продукт величиной 713 п.о. визуализировали в агарозном геле в сравнении с маркёром молекулярных масс.

Для детекции РНК HDV применяли метод обратной транскрипции (ОТ) с последующей ПЦР с вложенными праймерами для участка R0. Координаты праймеров согласно референсной последовательности M21012 (положительная цепь РНК): внешний прямой праймер HDV850 (5’-CGG ATG CCC AGG TCG GACC-3’; 853–871 н.п.) и внешний обратный HDV1380 (5’-GGA GCW CCC CCG GCG AAGA-3’; 1382–1400 н.п.); внутренний прямой HDV856 (5’-AGG TGG AGA TGC CAT GCC GAC-3’; 878–898 н.п.) и внутренний обратный HDV1275 (5’-GGA YCA CCG AAG AAG GAA GGCC-3’; 1278–1299 н.п.). ОТ осуществляли при помощи коммерческого набора M-MLV («Sileks», Россия) согласно протоколу производителя, используя видоспецифичный праймер HDV1380; условия реакции – 42 °С, 60 мин. ПЦР проводили с помощью коммерческого набора Taq-полимера («Sileks») также в соответствии с инструкцией производителя. Условия обоих раундов были одинаковыми: 95 °С – 5 мин, 35 циклов при 95 °С – 30 с, 55 °С – 30 с, 72 °С – 45 с и контрольный этап удлинения цепи 72 °С – 7 мин. Полученные в результате ампликоны длиной 380 п.о. визуализировали в сравнении с маркёром молекулярных масс в агарозном геле посредством гель-электрофореза. Для генотипирования HDV-ампликоны выделяли из агарозного геля с использованием набора QIAquik® Gel Extraction Kit («Qiagen», Германия) и проводили секвенирование по Сэнгеру с применением автоматизированного генетического анализатора ABI 3500 («ABI», США) с набором реагентов Big Dye Terminator v3.1 (Thermo Fisher Scientific, США) согласно протоколу производителя. Генотип устанавливали с использованием филогенетического дерева согласно классификации Международного комитета по таксономии вирусов (International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV) 2019 г. Для его построения применяли метод ML (maximum likelihood, максимальное правдоподобие), реализованный в пакете PhyML 3.0 (http://www.atgc-montpellier.fr/phyml/). Оптимальный образец был выбран с помощью jModelTest2 (http://jmodeltest.org/): модель нуклеотидной эволюции – HKY85, эвристика для поиска в пространстве деревьев – NNI (nearest-neighbor-interchange, обмен ближайшими соседями), оценка качества филогенетического дерева – SH-aLRT-анализ. Визуализация полученного дерева осуществлялась посредством программного обеспечения FigTree v1.4.3 (http://tree.bio.ed.ac.uk/software/figtree/).

Материалы исследования были подвергнуты статистической обработке с применением методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление и систематизацию исходной информации, а также визуализацию полученных результатов осуществляли в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Окончательный анализ проводили в стандартной программе Excel 2010 и программе статистической обработки данных GraphPad Prism 4. Обработка включала выявление достоверности различий средних значений параметров в сравниваемых группах с использованием критериев Фишера и Стьюдента (различия оценивались как достоверные при вероятности 95% – p <0,05).

Результаты

Все включённые в исследование были инфицированы HDV одного генотипа и положительны по РНК этого возбудителя на протяжении всего периода наблюдения. В табл. 1 представлены результаты демографических и клинико биохимических исследований, а также мониторинга ДНК HBV в 3 группах пациентов.

Таблица 1. Результаты демографических, клинико-биохимических и вирусологических исследований в 3 группах пациентов с различным течением хронического вирусного гепатита D
Table 1. Results of demographic, clinical, biochemical and virological studies in 3 groups of patients with different course of chronic viral hepatitis D

Средний возраст участников на момент включения в исследование составил во всех группах около 40 лет. Разница в соотношении мужчин и женщин была наиболее значительна во 2-й группе (1 : 3,5). Средняя продолжительность динамического наблюдения составила около 6 лет. В 1-й группе среднее количество лет от включения в исследование до формирования ЦП было равным 3,65 ± 2,3 года, до летального исхода – 4,5 ± 3,0 года. При этом данный показатель для мужчин и женщин не имел статистически значимых различий (4,57 и 4,43 года соответственно). За период наблюдения у 4 пациентов ЦП (класс С по Чайлд– Пью) привёл к развитию ГЦК и летальному исходу. Ещё 13 человек скончались от осложнений, связанных с декомпенсированным ЦП.

В табл. 2 приведены данные сравнительного анализа параметров, оказывающих возможное влияние на формирование различных исходов заболевания.

Таблица 2. Сравнительный анализ параметров, влияющих на формирование различных исходов хронического вирусного гепатита D
Table 2. Comparative analysis of parameters that influence the formation of different outcomes of chronic viral hepatitis D


Примечание. Критерий φ* – угловое преобразование Фишера.
Критерий tэмп – величина вычисленного эмпирического критерия, который необходимо сравнивать с критическим (критерий Стьюдента). † – значение р ≤0,05.
Note. Criterion φ* – Fisher’s angular transformation.
temp criterion – the value of the calculated empirical criterion which must be compared with the critical one (Student’s criterion). † – value р ≤0.05.

Статистически значимые межгрупповые различия по среднему возрасту на момент включения в исследование и гендерному соотношению не отмечены. При сравнении показателей достоверно более высокие значения активности АСТ, ЩФ, ГГТП, уровня ОБ и скорости выполнения ТСЧ выявлены в 1-й группе по сравнению со 2-й; показатели же активности АЛТ в них значимо не различались.

При сравнении групп с прогрессированием заболевания и медленно прогрессирующим ЦП (1-я и 3-я) не выявлено достоверных различий ни по одному из клинико-биохимических параметров. В то же время активность АЛТ, ГГТП, содержание ОБ и время ТСЧ были статистически значимо выше среди пациентов с медленно прогрессирующим ЦП (3-я группа) по сравнению со 2-й группой. Различия в показателях активности АСТ и ЩФ между этими группами не выявлены.

Положительный результат детекции ДНК HBV достоверно чаще зарегистрирован у больных с прогрессирующим течением заболевания и у пациентов с ХВГ по сравнению с имеющими медленно прогрессирующий ЦП. Не получено статистически значимых различий в частоте выявления этого маркёра у участников 1-й и 2-й групп.

Обсуждение

Результаты многоцентрового кросс-секционного исследования клинических и вирусологических особенностей ХВГ D, проведённого Международной сетью по борьбе с этим заболеванием (Hepatitis Delta International Network, HDIN) на самой большой на сегодняшний день выборке пациентов (более 1500 человек из 19 центров в 15 странах, расположенных на 4 континентах), подтвердили особую значимость болезни и подчеркнули выраженную гетерогенность особенностей течения HDV-инфекции в различных регионах мира [6]. В исследовательский протокол не вошли пациенты из РФ.

В настоящем исследовании приведены многолетние сравнительные данные по изучению факторов, определяющих течение и исходы хронической HDVинфекции у жителей гиперэндемичного региона (РТ). Представленные результаты получены на относительно однородной выборке пациентов, принадлежащих к одной этнической группе и инфицированных возбудителем одинакового генотипа.

К настоящему времени описано 8 генотипов HDV [14], которые, возможно, связаны с различным клиническим течением данной инфекции. Самый распространённый из них – генотип 1, ответственный за большинство случаев ХВГ D в Европе, Северной Америке и Азии, ассоциирован с наиболее тяжёлым поражением печени [15–17]. Нужно отметить, что в последнее время описано преобладание генотипа 2 в некоторых азиатских регионах; в частности, во Вьетнаме этот показатель достигает 80% [18, 19].

Wranke А. с соавт. на основании анализа различий клинических проявлений ХВГ D у пациентов из Европы и Азии, инфицированных в основном HDV генотипа 1, предположили, что генетические или экологические факторы способствуют различным исходам заболевания [6].

Ранее нами впервые установлена значительная распространённость HDV-инфекции среди населения РТ, выделены наиболее поражаемые возрастные группы (20–29, 30–39 и 40–49 лет) и показана циркуляция на данной территории только вируса генотипа 1 [12, 20, 21].

На сегодняшний день не существует методов специфической профилактики ХВГ D, однако вакцина против гепатита В защищает от инфицирования обоими агентами. Средний возраст пациентов в нашей работе составил около 40 лет без достоверных межгрупповых различий. Этот факт ещё раз свидетельствует о том, что инфицированию HDV в рассматриваемом эндемичном регионе в основном подвержены не прошедшие курс вакцинации от гепатита В, начаттой здесь ещё в 1997 г. [12, 22].

Известно, что HBV и вирус гепатита С (HCV) выступают основными факторами риска ГЦК. HDV также рассматривается как причина возникновения рака печени, при этом механизм его развития реализуется через индукцию воспаления и прогрессию до ЦП [23]. В нашем исследовании формирование последнего у пациентов с прогрессированием заболевания происходило в среднем за 3,65 ± 2,3 года, а летальный исход наступал через 4,5 ± 3,0 года после включения в исследование. Такая быстрая прогрессия до летального исхода, по-видимому, является причиной низкой частоты ГЦК в данной когорте (6,6%; 4 случая среди 61 участника). Частота развития ЦП и декомпенсации функции печени среди исследуемых составила 50,4% (61/121 – 1-я группа), что соответствует наблюдениям, проведённым в других регионах мира, где циркулирует HDV генотипа 1 [24–29]. В то же время, по данным Niro G.A. с соавт., результаты ретроспективного наблюдения 188 пациентов с ХВГ D из Италии продемонстрировали гораздо меньший показатель прогрессирования ЦП в декомпенсированный процесс (33% за 10 лет наблюдения) и более высокую частоту возникновения ГЦК (13%) [30].

Необходимо отметить, что у больных с моноинфекцией HBV развитие ГЦК в 70–90% случаев происходит на стадии ЦП. В масштабном проспективном когортном исследовании, проведённом на Тайване с участием 3653 HBV-инфицированных пациентов, показано, что высокая концентрация ДНК HBV (≥5 lg копий/мл) в сыворотке является независимым фактором риска ГЦК [31].

При коинфекции HDV и HBV часто происходит подавление репликации последнего, поэтому в крови у имеющих ХВГ D могут быть очень низкие (вплоть до недетектируемых) уровни ДНК этого возбудителя [32]. В нашем исследовании проведён качественный анализ ДНК HBV в сравниваемых группах и не выявлено достоверных различий в частоте положительных результатов среди лиц с прогрессирующей формой заболевания и пациентов с непрогрессирующим ХВГ D. Однако необходимо отметить, что у страдавших медленно прогрессирующим ЦП достоверно чаще отсутствовали детектируемые уровни ДНК HBV.

По данным наблюдений HDIN повышение показателя АЛТ (свыше 3 норм), указывающее на высокую биохимическую активность заболевания, зарегистрировано лишь у незначительного числа участников. При этом пациенты из стран Восточной Европы имеют более высокие значения активности АСТ и АЛТ, указывающие на повышенный воспалительный статус [6]. В настоящее время причины этого феномена неясны, однако предположительно могут иметь значение факторы окружающей среды и одновременное злоупотребление наркотическими препаратами или алкоголем; возможна также роль генетических механизмов.

В нашей работе высокие значения активности АЛТ (свыше 3 норм) зарегистрированы в группах пациентов с прогрессией заболевания печени и с медленно прогрессирующим ЦП, однако статистически значимое отличие показателей АЛТ при сравнении с группой больных с непрогрессирующим ХВГ D отмечено только для группы пациентов с медленно прогрессирующим ЦП. В отличие от АЛТ аналогичный параметр для АСТ в группе с прогрессирующей формой заболевания (1-я группа) имел существенно более высокие величины у участников 2-й и 3-й групп.

S. Wu с соавт. отмечали, что уровни АСТ значимо выше у HDV-позитивных лиц по сравнению с инфицированными только HBV (р<0,05) [33]. Однако необходимо отметить значительно более высокие показатели активности специфичных для ткани печени энзимов у жителей Китая с наличием HDV-инфекции, представленные в этой работе: 1485,65 ± 935,53 МЕ/л для АЛТ и 977,56 ± 939,71 – для АСТ, что превышает полученные среди пациентов РТ значения практически на порядок.

Представляется важным отметить статистически значимо более высокие показатели активности ЩФ, ГГТП и содержания ОБ при прогрессирующем течении заболевания. Это дополнительно подтверждает, что HDV-инфекция запускает механизм гепатоканцерогенеза опосредованно через активацию печёночного воспаления и формирования ЦП [34].

ПЭ относится к распространённым осложнениям ЦП; от 10 до 14% страдающих им пациентов имеют явную энцефалопатию на момент первичной диагностики заболевания печени [35]. У людей с декомпенсированным ЦП распространённость явной ПЭ составляет 20–30% [36, 37]. К сожалению, до настоящего времени не существует «золотого стандарта» диагностики этого состояния. Вместе с тем имеется ряд отдельных методик для оценки различных аспектов функционирования ЦНС, которые могут использоваться как по отдельности, так и в комбинации [38–40]. Доступные рекомендации в определённой степени носят ограниченный характер и различают тестирование в клинических и исследовательских целях [41]. Полученные в данном исследовании результаты убедительно демонстрируют целесообразность применения теста ТСЧ для дополнительной оценки клинического статуса. Статистически значимые различия в скорости его выполнения конкретным пациентом при динамическом наблюдении свидетельствуют о прогрессии заболевания, нарастании выраженности ПЭ, что может быть использовано в качестве показателя неблагоприятного течения процесса.

К предикторам неблагоприятного исхода ХВГ D относится также позднее обращение за медицинской помощью. Так, Braga W.S.M. с соавт. показали, что больные с HDV-инфекцией в Южной Америке зачастую имели далеко зашедшие стадии заболевания печени при первом подобном обращении [42]. Полученные нами ранее данные свидетельствуют о том, что более 80% пациентов, проживающих на территории РТ, при первом обращении в лечебно-профилактическое учреждение уже имели продвинутые стадии заболевания, в том числе и ЦП класса С по Чайлд–Пью [5].

Темпы прогрессирования хронической моноинфекции HBV до стадии выраженного фиброза, ЦП и ГЦК зависят от множества факторов: спектра вирусных маркёров, состояния иммунной системы, возраста, пола, генетической предрасположенности пациента и т.д. [8, 43]. Ранее отмечены также особые условия, которые, вероятно, способствуют быстрому течению ХВГ D и формированию ЦП – невысокий социальный уровень населения и злоупотребление алкоголем [13]. Очевидно, что в этих регионах, где имеются удалённые и труднодоступные районы, получить своевременную медицинскую помощь не всегда возможно. Необходимо обратить более пристальное внимание на проблему изучения распространённости HDV на таких территориях ввиду высокой вероятности наличия значительно большего числа инфицированных и, соответственно, неверной трактовки данных заболеваемости.

Серьёзным препятствием для сдерживания распространения ХВГ D, поражающего в РТ главным образом людей трудоспособного возраста, является отсутствие регистрации этой инфекции. В настоящее время все случаи гепатита D в РФ учитываются в статистике по гепатиту В, что маскирует реальную заболеваемость населения, бремя рассматриваемой патологии и её влияние на систему здравоохранения.

Заключение

Полученные в относительно однородной когорте пациентов результаты показали, что возраст и пол не являются факторами, влияющими на прогрессирование ХВГ D в ЦП, а отсутствие детектируемой ДНК HBV связано с медленным прогрессированием последнего. Выявленные различия клинико-биохимических показателей отражают степень функционального поражения печени при HDVассоциированных ХВГ и ЦП. В эндемичном регионе РФ (РТ) хроническая HDV-инфекция имеет 3 различные формы течения – быстрое прогрессирование в ЦП с частыми летальными исходами, непрогрессирующий в ЦП ХГ и медленно прогрессирующий ЦП класса А по Чайлд–Пью.

Дальнейшие исследования, направленные на изучение роли вирусной нагрузки HDV и концентрации HBsAg, а также влияющих на прогрессирование HDV-инфекции генетических харакеристик вируса и макроорганизма позволят с большей точностью определить механизмы патогенеза этого заболевания.

Список литературы

1. Rizzetto M. Hepatitis D: thirty years after. J. Hepatol. 2009; 50(5): 1043-50. https://doi.org/10.1016/jjhep.2009.01.004.

2. Rizzetto M. Hepatitis D virus: introduction and epidemiology. In: Seeger C., Locarnini S., eds. The Hepatitis B and Delta Viruses. Cold Spring Harbor perspectives in Medicine. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2015: 305-13.

3. Sureau C., Negro F. The hepatitis delta virus: Replication and pathogenesis. J. Hepatol. 2016; 64(Suppl. 1): S102-16. https://doi.org/10.1016/jjhep.2016.02.013.

4. Alfaiate D., Deny P., Durantel D. Hepatitis delta virus: from biological and medical aspects to current and investigational therapeutic options. Antivir. Res. 2015; 122: 112-29. https://doi.org/10.1016/j.antiviral.2015.08.009.

5. Ильченко Л.Ю., Кожанова Т.В., Сарыглар А.А., Сонам-Байыр Я.Н., Сарыг-Хаа О.Н., Соян Р.М., и др. Клиническое течение и исходы хронической дельта-инфекции в эндемичном регионе. Ар-хивъ внутренней медицины. 2012; (5): 51-6.

6. Wranke A., Pinheiro Borzacov L.M., Parana R., Lobato C., Hamid S., Ceausu E., et al. Clinical and virological heterogeneity of hepatitis delta in different regions world-wide: The Hepatitis Delta International Network (HDIN). LiverInt. 2018; 38(5): 842-50. https://doi.org/10.1111/liv.13604.

7. Stockdale A.J., Kreuels B., Henrion M.R.Y., Giorgi E., Kyomu-hangi I., Geretti A.M. Hepatitis D prevalence: problems with extrapolation to global population estimates. Gut. 2020; 69(2): 396-7. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-317874.

8. Chen H.Y., Shen D.T., Ji D.Z., Han P.C., Zhang W.M., Ma J.F., et al. Prevalence and burden of hepatitis D virus infection in the global population: a systematic review and meta-analysis. Gut. 2019; 68(3): 512-21. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-316601.

9. Kozhanova T., Klushkina V., Il’chenko L. Prevalence of hepatitis delta markers in general population of Russian Federation. In: 14th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Shanghai: 2012: 126-7.

10. Слепцова С.С. Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия) и их роль в развитии первичного рака печени: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. СПб.: 2013 (in Russian).

11. Chen X., Oidovsambuu O., Liu P., Grosely R., Elazar M., Winn V.D., et al. A novel quantitative microarray antibody capture assay identifies an extremely high hepatitis delta virus prevalence among hepatitis B virus-infected mongolians. Hepatology. 2017; 66(6): 1739-49. https://doi.org/10.1002/hep.28957.

12. Исаева О.В., Ильченко Л.Ю., Кожанова Т.В., Клушкина В.В., Сарыглар А.А., Шукри А.Ш., и др. Влияние вакцинации против гепатита В на распространенность гепатита дельта в эндемичном регионе. Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. 2019; 8(2): 36-42.

13. Ильченко Л.Ю., Кожанова Т.В., Кюрегян К.К., Сарыглар А.А., Сарыг-Хаа О.Н., Сонам-Байыр Я.Д., и др. Развитие гепатоцел-люлярной карциномы в исходе хронической дельта-инфекции. Архивъ внутренней медицины. 2014; (4): 57-63.

14. Hughes S.A., Wedemeyer H., Harrison P.M. Hepatitis delta virus. Lancet. 2011; 378(9785): 73-85. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(10)61931-9.

15. Su C.W., Huang Y.H., Huo T.I., Shih H.H., Sheen I.J., Chen S.W., et al. Genotypes and viremia of hepatitis B and D viruses are associated with outcomes of chronic hepatitis D patients. Gastroenterology. 2006; 130(6): 1625-35. https://doi.org/10.1053/j.gas-tro.2006.01.035.

16. Farci P., Niro G.A. Clinical features of hepatitis D. Semin. Liver Dis. 2012; 32(3): 228-36. https://doi.org/10.1055/s-0032-1323628.

17. Moatter T., Abbas Z., Shabir S., Jafri W. Clinical presentation and genotype of hepatitis delta in Karachi. World J. Gastroenterol. 2007; 13(18): 2604-7. https://doi.org/10.3748/wjg.v13.i18.2604.

18. Shanshan Wu, Yi Zhang, Yuyan Tang, Yao T., Lv M., Tang Z., et al. Molecular epidemiology and clinical characteristics of hepatitis delta virus (HDV) infected patients with elevated transaminases in Shanghai, China. BMC Infect. Dis. 2020; 20(1): 565. https://doi.org/10.1186/s12879-020-05275-1.

19. Nguyen H.M., Sy B.T., Trung N.T., Hoan N.X., Wedemeyer H., Vela-van T.P., et al. Prevalence and genotype distribution of hepatitis delta virus among chronic hepatitis B carriers in Central Vietnam. PLoS One. 2017; 12(4): e0175304. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0175304.

20. Karlsen A. Phylodynamic analysis of hepatitis delta virus genotypes 1 and 2 in the Russian Federation. In: APASL Single Topic Conference Delta Hepatitis. Abstract Book. Baku: 2019: 12-3.

21. Isaeva O. Current epidemiology of hepatitis delta in the Russian Federation. In: APASL Single Topic Conference Delta Hepatitis. Ab-stractBook. Baku: 2019: 36.

22. Klushkina V.V., Kyuregyan K.K., Kozhanova T.V., Popova O.E., Dubrovina P.G., Isaeva O.V., et al. Impact of universal hepatitis B vaccination on prevalence, infection-associated morbidity and mortality, and circulation of immune escape variants in Russia. PLoS One. 2016; 11(6): E0157161. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0157161.

23. Kew M.C. Hepatitis viruses (other than hepatitis B and C viruses) as causes of hepatocellular carcinoma: an update. J Viral. Hepat. 2013; 20(3): 149-57. https://doi.org/10.1111/jvh.12043.

24. Dulger A.C., Suvak B., Gonullu H., Gonullu E., Gultepe B., Aydin I., et al. High prevalence of chronic hepatitis D virus infection in Eastern Turkey: urbanization of the disease. Arch. Med. Sci. 2016; 12(2): 415-20. https://doi.org/10.5114/aoms.2015.52030.

25. Gheorghe L., Csiki I.E., Iacob S., Gheorghe C., Trifan A., Grigores-cu M., et al. Hepatitis Delta virus infection in Romania: prevalence and risk factors. J. Gastrointestin. Liver Dis. 2015; 24(4): 413-21. https://doi.org/10.15403/jgld.2014.1121.244.dtv.

26. Manesis E.K., Vourli G., Dalekos G., Vasiliadis T., Manolaki N., Hounta A., et al. Prevalence and clinical course of hepatitis delta infection in Greece: A 13-year prospective study. J. Hepatol. 2013; 59(5): 949-56. https://doi.org/10.1016/jjhep.2013.07.005.

27. Buti M., Homs M., Rodriguez-Frias F., Funalleras G., Jardi R., Sauleda S., et al. Clinical outcome of acute and chronic hepatitis delta over time: a long-term follow-up study. J. Viral Hepat. 2011; 18(6): 434-42. https://doi.org/10.1111/j.1365-2893.2010.01324.x.

28. Calle Serrano B., Grosshennig A., Homs M., Heidrich B., Erhardt A., Deterding K., et al. Development and evaluation of a baseline-event-anticipation score for hepatitis delta. J. Viral Hepat. 2014; 21(11): e154-63. https://doi.org/10.1111/jvh.12251.

29. Degertekin H., Yalcin K., Yakut M., Yurdaydin C. Seropositivity for delta hepatitis in patients with chronic hepatitis B and liver cirrhosis in Turkey: a meta-analysis. Liver Int. 2008; 28(4): 494-8. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2008.01673.x.

30. Niro G.A., Smedile A., Ippolito A.M., Fontana R., Olivero A., Valvano M.R., et al. Outcome of chronic delta hepatitis in Italy: A longterm cohort study. J. Hepatol. 2010; 53(5): 834-40. https://doi.org/10.1016/jjhep.2010.06.008.

31. Chen C.J., Yang H.I., Su J., Jen C.L., You S.L., Lu S.N., et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA. 2006; 295(1): 65-73. https://doi.org/10.1001/jama.295.1.65.

32. Su C.W., Huang Y.H., Huo T.I., Shih H.H., Sheen I.J., Chen S.W., et al. Genotypes and viremia of hepatitis B and D viruses are associated with outcomes of chronic hepatitis D patients. Gastroenterology. 2006; 130(6): 1625-35. https://doi.org/10.1053j.gastro.2006.01.035.

33. Wu S., Zhang Y., Tang Y., Yao T., Lv M., Tang Z., et al. Molecular epidemiology and clinical characteristics of hepatitis delta virus (HDV) infected patients with elevated transaminases in Shanghai, China. BMC Infect. Dis. 2020; 20(1): 565. https://doi.org/10.1186/s12879-020-05275-1.

34. Abbaz Z., Qureshi M., Hamid S., Jafri W., et al. Hepatocellular carcinoma in hepatitis delta: Does it differ from hepatitis B monoinfection? Saudi J. Gastroenterol. 2012; 18(1): 18-22. https://doi.org/10.4103/1319-3767.91731.

35. Saunders J.B., Walters J.R., Davies A.P., Paton A. A 20-year prospective study of cirrhosis. Br Med. J. (Clin. Res. Ed). 1981; 282(6260): 263-66. https://doi.org/10.1136/bmj.282.6260.263.

36. Zipprich A., Garcia-Tsao G., Rogowski S., Fleig W.E., Seufferlein T., Dollinger M.M. Prognostic indicators of survival in patients with compensated and decompensated cirrhosis. Liver Int. 2012; 32(9): 1407-14. https://doi.org/10.1111/j.1478-3231.2012.02830.x.

37. Di Pascoli M., Ceranto E., De Nardi P., Donato D., Gatta A., Angeli P., et al. Hospitalizations due to cirrhosis: clinical aspects in a large cohort of Italian patients and cost analysis report. Dig. Dis. 2017; 35(5): 433-8. https://doi.org/10.1159/000458722.

38. Bajaj J.S., Cordoba J., Mullen K.D., Amodio P., Shawcross D.L., Butterworth R.F., et al. The design of clinical trials in hepatic encephalopathy - an International Society for Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism (ISHEN) consensus statement. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011; 33(7): 739-47. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04590.x.

39. Montagnese S., Amodio P., Morgan M.Y. Methods for diagnosing hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a multidimensional approach. Metab. Brain Dis. 2004; 19(3-4): 281-312. https://doi.org/10.1023/b:mebr.0000043977.11113.2a.

40. Morgan M.Y Hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis. In: Dooley J.S., Lok A.S.F., Garcia-Tsao G., Pinzani M., eds. Sherlock's Diseases of the Liver and Biliary System. Oxford: Wiley-Blackwell; 2018: 151-79.

41. Vilstrup H., Amodio P., Bajaj J., Cordoba J., Ferenci P., Mullen K.D., et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American association for the study of liver diseases and the European association for the study of the liver. Hepatology. 2014; 60(2): 715-35. https://doi.org/10.1002/hep.27210.

42. Braga W.S.M., de Oliveira C.M.C., de Araujo J.R., Castilho Mda C., Rocha J.M., Gimaque J.B., et al. Chronic HDV/HBV co-infection: Predictors of disease stage - a case series of HDV-3 patients. J. Hepatol. 2014; 61(6): 1205-11. https://doi.org/10.1016/jjhep.2014.05.041.

43. Yang H.I., Lu S.N., Liaw Y.F., You S.L., Sun C.A., Wang L.Y., et al. Hepatitis B antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. N Engl. J. Med. 2002; 347(3): 168-74. https://doi.org/10.1056/ne-jmoa013215.


Об авторах

О. В. Исаева
ФГБНУ Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России
Россия

Исаева Ольга Владиславовна – кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; ведущий научный сотрудник Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО.

105064 Москва Малый Казенный пер., 5А;125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1



Л. Ю. Ильченко
ФГБНУ Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; ФГБНУ Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова, РАН; ФГАУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России
Россия

Ильченко Людмила Юрьевна – доктор медицинских наук, профессор,  профессор кафедры госпитальной терапии № 2 лечебного факультета ФГАУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова; в.н.с. лаборатории моделирования иммунобиологических процессов с экспериментальной клиникой игрунковых обезьян ФНЦИРИП им. М.П. Чумакова РАН; ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ НИИ ВС им. И.И. Мечникова

117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 (А - автономный); 108819, Москва, поселение Московский, поселок Института полиомиелита, домовладение 8, корпус 1; 105064 Москва Малый Казенный пер., 5А



А. А. Сарыглар
ГБУЗ РТ Инфекционная больница
Россия

Сарыглар Анна Александровна – кандидат медицинских наук, главный врач.

667003 Кызыл, ул. Чехова, 65, Республика Тыва



А. А. Карлсен
ФГБНУ Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России
Россия

Карлсен Анастасия Андреевна – научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; научный сотрудник НИИМПМ ФГБОУ ДПО Российская МАНПО.

105064  Москва Малый Казенный пер., 5А; 125993, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1



К. К. Кюрегян
ФГБНУ Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России
Россия

Кюрегян Карен Каренович – доктор биологических наук, профессор РАН, ведущий научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов ФГБНУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; главный научный сотрудник, заведующий отделом изучения вирусных гепатитов Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО Российская МАНПО.

105064 Москва Малый Казенный пер., 5А; 125993, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1



М. И. Михайлов
ФГБНУ Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России
Россия

Михайлов Михаил Иванович – доктор медицинских наук, член-корреспондент РАН, заведующий лабораторией вирусных гепатитов ФГБНУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова; научный руководитель Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО «Российская МАНПО.

105064 Москва Малый Казенный пер., 5А; Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1



Для цитирования:


Исаева О.В., Ильченко Л.Ю., Сарыглар А.А., Карлсен А.А., Кюрегян К.К., Михайлов М.И. Течение и исходы хронического вирусного гепатита D у жителей Республики Тыва как эндемичного региона. Вопросы вирусологии. 2021;66(1):74-83. https://doi.org/10.36233/0507-4088-29

For citation:


Isaeva O.V., Il'chenko L.Yu., Saryglar A.A., Karlsen A.A., Kyuregyan K.K., Mikhailov M.I. Clinical course and outcomes of chronic viral hepatitis D in patients from Republic of Tuva as endemic region. Problems of Virology. 2021;66(1):74-83. (In Russ.) https://doi.org/10.36233/0507-4088-29

Просмотров: 98


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0507-4088 (Print)
ISSN 2411-2097 (Online)